메디칼타임즈=문성호 기자심부전 환자가 급속도로 늘어나며 처방량이 증가하자 글로벌 제약사들을 중심으로 시장 확보를 위한 경쟁이 가속화되고 있다.특히 이미 시장을 차지한 치료제에 맞서 잇따라 신약이 나오고 있는데다 타 질환 치료제의 적응증을 확대하는 방식으로 참전하는 제약사들까지 더해지면서 심부전 분야가 글로벌 제약사들의 새로운 격전지로 부각되는 모습이다.엔트레스토 성장 속 신약 시장 가세16일 의료계에 따르면, 최근 심부전 진료지침 개정을 계기로 주요 치료제들의 처방액이 급증한 것으로 나타났다.대상 약제를 꼽는다면 노바티스 만성 심부전 치료제 '엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)'다. 엔트레스토는 안지오텐신수용체(ARB) 저해제 발사르탄과 네프릴리신을 억제하는 사쿠비트릴을 최초로 복합한 이중 저해제 ARNI 계열 치료제다. 지난 16일 세브란스병원에서 열린 대한심부전학회 '중증심부전 연구회 심포지엄'에 노바티스와 바이엘이 각각 엔트레스토와 베르쿠보를 안내하는 부스를 마련해 눈길을 끌었다. 이들은 심부전 치료제 시장에서 주목받는 글로벌 제약사 약물로 주목받고 있다.이 가운데 2017년 10월 급여 적용 당시에는 기존에 ACE 억제제 또는 ARB 저해제를 표준 치료와 병용해 4주 이상 안정적인 용량으로 투여 중인 경우로 급여가 한정됐다. 그러나 2022년 3월부터 ACE 억제제 또는 ARB 저해제를 투여 받지 않은 환자에도 1차 치료제로 사용할 수 있게 됐다. 동시에 같은 해에 입원 환자 뿐 아니라 외래 환자에게도 처방이 가능해졌다. 이는 대한심부전학회가 '심부전 진료지침 완전 개정판'을 개정하면서 박출률 감소 심부전 치료에서 엔트레스토를 1차 표준치료 약제로 전진 배치했기 때문이다.그러자 엔트레스토의 처방액은 상승세를 탔다. 실제로 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 2020년 224억원이었던 처방액은 지난해 575억원으로 두 배이상 증가했다. 2022년 1차 치료제 급여 확대에 따라 425억원을 거둔데 이어 지난해 다시 35%나 매출이 급증한 것이다.이를 두고 심부전학회 임원인 A대학병원 순환기내과 교수는 "ARNI는 1차 평가 점수는 통계적으로 유의하지 않았지만 추후 분석을 통해서 특정 그룹에서는 충분히 임상적인 이득이 있을 수 있다고 판단했다"며 "각 나라의 허가 기관에서도 이를 반영해 허가하는 추세이기 때문에 이를 적극적으로 고려했다"고 배경을 설명했다.다만, 최근 이 같은 엔트레스토의 임상현장 활용도 급증 속에서 국내 제약사는 복제의약품(제네릭) 출시에 열을 올리는가 하면 글로벌 제약사는 신약을 출시하며 심부전 치료제 시장에 도전장을 던지고 있다.국내에 도입된 신약의 경우 바이엘의 베르쿠보(베리시구앗)다. 지난해 9월 급여로 적용된 베르쿠보는 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ-Ⅳ) 중, 좌심실 박출률(Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF)이 45% 미만인 환자로서 4주 이상의 표준치료에도 불구하고 세부 조건을 모두 만족하는 경우 다른 심부전 표준치료와 병용해 투여하는 것에 대해 보험 급여가 적용됐다.  엄밀히 말하면 2차 치료제이지만 약제가 추가됨에 따라 향후 시장에서 엔트레스토 경쟁자로 부상할 가능성이 적지 않다.세브란스병원 심장내과 강석민 교수는 "심부전은 환자 2명 중 1명이 퇴원 후 30일 이내 재입원할 정도로 증상 악화가 빈번하며, 거듭되는 재발로 인한 입원은 환자의 사망률을 높이기 때문에 재입원을 예방하는 것이 중요하다"며 "표준치료에도 심부전 악화를 경험하는 만성 심부전 환자의 경우 입원 및 사망 위험이 높아 심부전으로 인한 사망 및 입원율을 낮추고 의료비 부담도 줄일 수 있는 최적의 치료가 중요한 상황"이라고 베르쿠보 활용도에 주목했다.당뇨약 SGLT-2 억제제 심부전 활용최근 또 주목되는 부분은 SGLT-2 억제제 계열 오리지널 당뇨병 치료제들의 급여 범위가 만성 심부전까지 2월부터 확대됐다는 점이다.해당 치료제는 포시가(다파글리플로진, 아스트라제네카), 자디앙(엠파글리플로진, 베링거인겔하임)이다. 복지부는 두 오리지널 SGLT-2 억제제들을 2월부터 만성 심부전 영역까지 급여로 인정하기로 했다.왼쪽부터 아스트라제네카 포시가, 베링거인겔하임‧릴리 자디앙 제품사진이다. 이들 치료제들도 비당뇨 심부전 환자를 대상으로 급여 적용됐다.구체적으로 복지부는 '좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ∼Ⅳ)중, 좌심실 박출률이 40% 이하인 환자로서 표준치료를 안정적인 용량으로 투여 중인 경우'로 규정했다. 여기에 복지부는 비당뇨 만성심부전 환자를 대상이라는 기준을 급여 기준 설정 과정에서 추가했다. 기존 당뇨병 환자의 치료제 적용 과정에서 혼동을 줄 수 있다는 이유에서다.따라서 엔트레스토가 주도하고 있는 만성 심부전 치료제 시장에 신약과 당뇨병 치료제까지 급여로 추가되면서 시장이 훨씬 커질 것으로 예상된다.다만, SGLT-2 억제제 포시가의 경우 제네릭이 지난해 대거 출시됐지만 이들은 적응증이 없기 때문에 만성 심부전에 활용이 불가능하다. 여기에 아스트라제네카 측이 올해 하반기 포시가의 국내 철수를 예고한 상황이기에 제네릭들이 새롭게 만성 심부전에 대한 적응증 확대가 쉽지 않을 것이란 전망까지 나온다.익명을 요구한 또 다른 대학병원 순환기내과 교수는 "외래진료를 받는 심부전 환자는 오랜 기간 기존 약제를 사용하면서 증상이 없어도 조금씩 상태가 나빠지고 있다"며 "이들은 SGLT-2 억제제를 복용하면 긍정적이다. 이미 임상적 유용성을 입증했고 해외에서도 적응증을 받은 치료제인 상황에서 급여 적용으로 환자 부담이 적어져 활용도가 높아질 것"이라고 말했다. 그는 "다만, 포시가의 경우 국내 시장 철수가 확정된 상황이기 때문에 난감하다"며 "자연스럽게 자디앙 처방을 우선 시 할 것이다. 제네릭도 사용이 불가능하기 때문에 당연한 선택"이라고 평가했다.  

메디칼타임즈=최선 기자발작성 심방세동(AF)에서 지속성 심방세동으로의 진행 억제와 관련해 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)가 안지오텐신 II 수용체 억제제(ARB) 보다 효과적이라는 연구 결과가 나왔다.ARNI를 투약한 경우 지속성 심방세동으로 진행될 위험성이 ARB 대비 68% 줄어들어 효과면에서 확실한 우위를 나타냈다.ARNI 계열 약제 엔트레스토 제품 사진중국 난창대학교 제2부속병원 심혈관계내과 유정동(Youzheng Dong) 등 연구진이 진행한 발작성 심방세동 환자에서의 ARNI, ARB 투약 연구 결과가 국제학술지 SCIENTIFIC reports에 23일 게재됐다(doi.org/10.1038/s41598-023-30349-w).발작성 심방세동은 심방세동의 지속기간이 7일 이하로 심방세동의 지속기간이 7일 이상인 지속성으로 변할 경우 보통 부정적인 임상 결과를 초래한다.연구진은 심부전 치료제 ARNI가 심방세동 진행을 지연시킬 수 있는지 여부를 명확히 하기 위해 임상에 착수했다.2017년 1월부터 2022년 1월까지 난창대학교 제2부속병원에 입원한 발작성 심방세동 환자 1083명을 대상으로 코호트 연구를 실시했다.발작성에서 지속성으로의 진행 위험은 ARNI로 치료된 환자와 ARB로 치료받은 환자간의 발생률로 비교했다.지속성 심방세동을 식별하기 위해 24시간 심전도 검사 방법인 홀터 모니터링을 7일간 실시했다.성향-점수 일치 분석 후 콕스 회귀를 사용해 724일간 심방세동 진행 사건의 위험비(HR)를 추정한 결과 ARNI 치료(n=47)는 ARB 치료(n=47)보다 AF 진행 위험이 유의미하게 낮았다(HR 0.32).연구진은 "본 연구는 발작성 심방세동 환자에 대한 ARNI의 효능을 최초로 탐구했다"며 "ARB에 비해 ARNI 투약은 발작성에서 지속성 심방세동으로 진행될 위험을 크게 낮췄다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=최선 기자심부전 치료제 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)의 인지 기능 저하 유발 가능성이 기우로 밝혀졌다.사쿠비트릴 성분의 네프릴리신 억제 기전이 뇌 속 아밀로이드 베타 단백질의 침착을 유발, 인지 기능을 저하시킬 수 있다는 가설이 제기됐지만 다른 효소를 통해 단백질 침착을 상쇄시킨 것으로 예측됐다.스페인 바르셀로나에서 현지 시간 26일부터 29일까지 4일간 개최되는 유럽심장학회 연례회의(ESC Congress 2022)에서 엔트레스토 투약 후 인지 기능 변화를 살핀 PERSPECTIVE 임상 결과가 공개됐다.알츠하이머 치매 유발 가설로는 뇌에서 아밀로이드 베타 단백질이 과잉 축적될 경우 신경 독성 작용을 유발, 인지 기능 저하가 발생한다는 '아밀로이드 베타' 가설이 유력하다.엔트레스토 제품 사진문제는 엔트레스토 성분 중 사쿠비트릴이 아밀로이드 베타 단백질 분해 효소인 네프릴리신을 억제한다는 것.실제로 미국 식품의약국(FDA)은 엔트레스토 승인 당시 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상으로 평가된 인지 기능 변화 효과를 평가하는 무작위 시험을 요구한 바 있다.연구진은 심부전 환자는 일반 인구에 비해 치매 발병 위험이 높고 사쿠비트릴 성분이 네프릴리신을 억제한다는 점에 착안, 실제 그 영향을 분석하기 위해 심부전 및 좌심실 박출률이 약간 감소하거나 보존된 환자(HFmrEF 및 HFpEF)를 대상으로 발사르탄 단독 투약군과 비교에 들어갔다.지난 12개월 동안 심부전으로 입원한 만성 증상성 심부전 및/또는 NT-proBNP가 200pg/mL 이상인 60세 이상의 성인이 총 592명의 환자를 1 대 1로 무작위 배정해 한쪽에는 사쿠비트릴/발사르탄(97/103mg 1일 2회) 또는 발사르탄(160mg 1일 2회) 투약했다.3년간의 추적 관찰 결과 주의력, 일화 기억 및 실행 기능을 평가하는 글로벌 인지 종합 점수(GCCS)에서 두 그룹간 차이는 나타나지 않았다.491명의 환자에서 PET를 사용해 측정한 뇌의 아밀로이드 베타 침착 변화는 엔트레스토로 치료받은 환자에서 더 적은 경향이 나타났다.엔트레스토는 발사르탄 대비 사망자 수(28명 대 39명)와 이상반응으로 인한 치료 중단(47명 대 61명)에서 더 적은 수를 나타내 상대적으로 우수한 내약성을 보였다.연구 저자인 영국 글래스고 대학의 존 맥머레이(John McMurray) 교수는 "사쿠비트릴/발사르탄을 사용한 증가된 대뇌 아밀로이드 베타 침착 우려는 가설이 있었다"며 "반면 이번 연구를 통해 HFmrEF 및 HFpEF 환자에서 네프릴리신 억제가 뇌에 아밀로이드 베타 축적으로 인한 인지 장애의 위험을 증가시킨다는 증거는 없다"고 결론내렸다.이어 "뇌에는 여러 효소 및 기타 아밀로이드 베타 제거 경로가 존재해 네프릴리신 억제와 관련된 감소된 제거율을 보상할 가능성이 있다"며 "엔트레스토가 PET 스캔에서 오히려 아밀로이드 침착이 감소하는 경향은 놀랍지만 우연한 작용일 수도 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자올히 70회째를 맞는 유럽심장학회 연례회의(ESC Congress 2022)가 스페인 바르셀로나에서 현지 시간 26일부터 29일까지 4일간 개최된다.박출률이 보존된 심부전 환자에서 다파글리플로진의 효과를 조사한 DELIVER 임상을 비롯, 아침과 저녁 혈압 약물 사용 효과를 비교한 TIME 임상, 심부전 환자의 인지 기능에 대한 네프릴리신 억제제 투약 효과를 살핀 PERSPECTIVE 임상 등 흥미로운 연구 결과가 공개를 앞두고 있다.특히 심장 질환의 예방과 진단, 치료에 있어 인공 지능, 원격 의료, 이미징 기술 활용과 같은 최신 기술의 활용성을 모색하는 등 심장 분야의 획기적인 시도들이 대거 업데이트될 예정이다.주요 임상 연구 및 심실 부정맥 및 돌연사, 비심장수술 환자의 심혈관 관리, 폐고혈압 관련 가이드라인 등 주목할 만한 세션을 정리했다.▲엠파글리플로진 추격 성공할까…DELEVER 임상 '촉각'ESC 2022의 주요 하이라이트는 박출률 보존 심부전(HFpEF)에 대한 다파글리플로진의 효과를 조사한 DELIVER가 될 전망이다.유럽심장학회 연례회의가 26일부터 29일까지 4일 일정으로 개최된다.그간 HFpEF에는 효과적인 치료제가 없었지만 작년 EMPEROR-Preserved 임상을 통해 엠파글리플로진 성분이 최초로 치료 효과를 입증하면서 경쟁 약물인 다파글리플로진의 효과 증명 여부에도 관심이 쏠린다.보통 동일 계열 약제에서 비슷한 효과가 관찰된다는 점에서 SGLT-2 억제제 계열에 속하는 다파글리플로진 역시 엠파글리플로진과 비슷한 효과를 나타낼 것이라는 게 전문가들의 평.실제로 지난 달 심부전학회는 진료 지침 개정판을 공개하고 전체 데이터가 공개되지 않은 다파글리플로진을 엠파글리플로진과 같은 심부전 1차 치료제로 동일 선상에 둔 바 있다.이외 아침, 저녁에 혈압 약물을 투약했을 때 효과를 비교한 TIME 임상 연구도 관심사다.항고혈압 약제의 복용 시간에 대해선 최근 새로운 연구가 지속 발표되고 있다. 보통 아침에 혈압이 상승한다는 점에서 혈압약의 오전 복용이 '상식'이었지만 최신 연구에선 ARB 등 성분 별로 최적 복용 시간 및 이에 따른 사망, 뇌졸중, 심근경색, 심부전 위험이 혜택이 다른 것으로 나타났다.심부전 환자의 네프릴리신 억제제 투약 후 인지 기능 변화 여부를 살핀 PERSPECTIVE 임상도 주목할만하다.인지 기능 저하 가설로는 뇌에서 아밀로이드 베타 단백질의 과잉 축적과 이를 통한 신경 독성 작용이 꼽히는데 네프릴리신은 아밀로이드 베타 단백질의 분해 효소로 작용한다.문제는 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)와 같은 심부전 치료제에 포함된 성분이 네프릴리신을 억제한다는 것.실제로 작년 미국심부전학회에서도 엔트레스토의 인지 기능 저하 가능성을 조사한 연구 결과가 공개되기도 했지만 현재로선 그 위험성이 과도하다는 결론. PERSPECTIVE 임상도 비슷한 결과를 내놓을 것으로 전망된다.한편 와파린 등 기존 치료제의 단점을 보완한 새로운 항응고제 NOAC에 대한 임상 공개도 예정돼 있다.NOAC는 신규 약제인만큼 현재까지 충분히 검증되지 않았다. 심근경색이나 뇌졸중 환자를 대상으로 XIa인자 억제제라는 새로운 종류의 항응고제의 효과를 살핀 PACIFIC-AMI, PACIFIC-STROKE, AXIOMATIC-SSP 임상은 향후 NOAC의 활용성을 점검할 수 있는 바로미터가 될 전망이다.27일 공개 예정인 박출률 보존 심부전(HFpEF)에 대한 다파글리플로진의 효과를 조사한 DELIVER 임상 결과에 이목이 쏠린다.이외 스타틴 치료를 조기에 중단하는 것이 심장병 보호 효과에 어떤 영향을 미치는지 살핀 연구 및 당뇨병 환자의 심부전과 관련된 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 투약 영향, 알도스테론 투약과 만성 신장 질환 진행 및 말기 신장 질환의 위험 증가 영향 연구도 공개를 앞두고 있다.▲폐고혈압 등 가이드라인 지침 변경 예고임상 실무와 환자 결과 개선을 위한 유용한 권장사항을 제시하기 위한 주요 가이드라인도 공개된다.이번 ESC 2022에서는 6개 항목에 걸친 가이드라인 업데이트가 예정돼 있다.주요 항목은 ▲심실 부정맥 및 돌연사에 대한 지침 ▲심장-온콜로지(종양학)에 관한 지침 ▲폐고혈압 가이드라인 ▲비심장수술 환자의 심혈관 평가 및 관리에 관한 지침 등이다.고령화에 따른 암 환자 증가세로 항암치료 중 발생할 수 있는 항암제 유발성 심근증, 협심증, 폐고혈압, 부정맥 등 심장 관련 합병증에 대한 진단 및 치료법 등의 연구가 활발해 지고 있다.ESC는 암 치료로 발생한 심장 질환이나 그 예방에 대한 지침을 통해 환자의 심혈관 관리에 대한 조언, 심장사 예방 등 구체안을 내놓는다는 방침. 이번 지침은 ESC의 첫번째 권고라는 점에서 다양한 학회들의 지침 마련에도 영향을 미칠 것으로 보인다.한편 폐고혈압 관련 가이드라인 개정도 관심사다. ESC와 유럽호흡기학회(ERS) 가이드라인이 국제 표준으로 인용되고 있다는 점에서 지침 변화는 곧 진단 및 처방 패턴에 영향을 미칠 수밖에 없기 때문이다.폐동맥 고혈압 진단 기준과 관련해 ESC는 6분 보행거리 440m 이하부터 165m까지 중등도 위험(5~10%)군으로 분류한 바 있다.ESC의 환자 진단 기준 및 환자 중증도에 따른 사용 가능 약제가 세계적으로 통용된다는 점에서 가이드라인 변화가 처방 패턴에도 상당한 영향을 미칠 조짐이다.▲나이·성별·습관에 따른 심장 관련 영향 연구 풍성심장 질환과 관련해 나이, 성별, 지리적 위치, 습관 등이 미치는 요소가 다분하기 때문에 ESC는 약제의 효용성 연구 외에 나이, 성별 등의 영향을 조사한 다양한 연구 공개를 예고했다.먼저 여성들은 심장 건강을 증진시키기 위해 칼륨이 풍부한 음식을 섭취할 것을 촉구할 전망이다.바나나, 아보카도, 연어를 먹는 여성들은 소금의 부정적인 영향을 줄일 수 있다. 이번 연구는 특히 염분 섭취량이 많은 여성들에게서 칼륨이 풍부한 식단이 낮은 혈압과 관련이 있다는 것을 발견했다.소아청소년의 고혈압 발생 요인을 살핀 연구도 관심을 끈다. 소아청소년의 고혈압 발생은 유전적 요인 보다는 대부분 건강하지 못한 생활방식과 관련이 있는 것이 연구의 핵심.가족 구성원들의 비만 유발 식이, 활동 저조 등의 습관들이 소아청소년의 고혈압의 주요 원인이기 때문에 모든 가족이 생활습관을 바꾸는 것이 필요할 수 있다는 것.이외 ESC는 조기폐경과 심장질환의 위험 증가와의 관련성을 살핀 연구 및 80대 고령층의 하루 야외 활동에 따른 수명과의 연관성 연구, 대기 오염도와 비흡연자의 심장마비 관련성, 청소년들의 수면 부족과 과체중 발생 관계 연구도 공개된다.특히 코로나19 mRNA 백신에서 심근염, 심낭염 유발이 보고된 만큼 심질환자에 대한 투약 안전성 확인이 필요한 상황. ESC는 심부전 환자에 대한 코로나19 mRNA 백신 투약의 안전성 연구를 공개해 mRNA 투약의 편익을 강조한다는 계획이다.

메디칼타임즈=문성호 기자국내 제약사의 노바티스 만성 심부전 치료제 '엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)'의 복제의약품(제네릭) 출시가 초읽기에 들어갔다. 최근 의학계가 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)인 엔트레스토를 심부전 1차 치료제 지위를 부여한 가운데 나온 소식이라 처방시장이 한층 커질 것으로 전망된다.노바티스 엔트레스토 제품사진.27일 제약업계에 따르면, 최근 한미약품은 엔트레스토 후속 특허 중 '용도특허'에 대해 노바티스를 상대로 제기한 특허 무효 심판에서 최근 특허심판원으로부터 무효 심결(한미 승소)을 받아냈다.이로써 한미약품은 2027년 9월 만료되는 결정 특허, 2028년 11월과 2029년 1월에 각각 만료되는 조성물 특허 2건을 포함해 총 4건에 이르는 엔트레스토 후속 특허 전체에서 승소했다.종근당, 유영제약, 하나제약, 안국약품, 삼진제약 등 여러 국내 제약사들이 엔트레스토 특허 무효에 도전하고 있는 상황에서 한미약품이 먼저 엔트레스토 관련 특허 모두를 극복한 회사가 된 셈.한미약품 특허팀 김윤호 이사는 "엔트레스토 용도특허는 등재된 특허 중 가장 권리가 넓고 까다로운 특허였는데, 특허심판원이 '해당 특허의 기재요건 부족'과 '약리효과의 진보성이 없다'는 주장을 인정해 무효 심결을 내렸다"고 설명했다.  이 같은 후발약 참전 소식이 주목되는 것은 최근 관련 의학계도 심부전 1차 치료제로서 엔트레스토를 지위를 부여했기 때문이다.최근 대한심부전학회는 '2022 심부전 진료지침 완전 개정판'을 공개하고 박출률 감소 심부전 치료에서 엔트레스토를 1차 표준치료 약제로 전진 배치한 것.심부전학회 관계자는 "ARNI는 1차 평가 점수는 통계적으로 유의하지 않았지만 추후 분석을 통해서 특정 그룹에서는 충분히 임상적인 이득이 있을 수 있다고 판단했다"며 "각 나라의 허가 기관에서도 이를 반영해 허가하는 추세이기 때문에 이를 적극적으로 고려했다"고 배경을 설명했다.더구나 진료지침 개정에 앞서 입원 심부전 환자가 1차 약제로 엔트레스토를 급여로 쓸 수 있게 되면서 입지는 처방시장은 더 커질 것으로 전망되는 상황이다.실제로 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 올해 상반기 엔트레스토의 처방액은 약 187억원으로 전년 상반기(147억원) 대비 27.6% 성장했다.결국 이 같은 엔트레스토 처방액 증가 속에서 후발약 참전까지 예고되며 영업‧마케팅 경쟁이 가열 될 것으로 전망된다.한미약품 관계자는 "엔트레스토 제네릭 우선판매 품목허가 요건 세 가지(최초 심판 청구, 소송 승소, 최초 허가 신청)도 국내 제약사 최초로 충족하게 됐다"며 "제품 출시를 위한 모든 허들을 극복했다. 허가를 취득하는 대로 엔트레스토 후발 의약품을 출시할 예정"이라고 설명했다.

메디칼타임즈=최선 기자미국심장학회(ACC)가 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)인 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)를 심부전에 1차 치료제로 제시한 가운데 대한심부전학회도 지침을 개정해 1차 약제 지위를 부여했다. 유럽은 보수적인 입장으로 2차 치료제를 유지하고 있다는 점에서 우리나라 학계는 미국과 궤를 같이 한 것.1차 치료제로 제시한 SGLT-2 억제제 역시 탑라인 임상 결과만 공개된 다파글리플로진이 포함됐다는 점에서 판단 근거에 대해 관심이 커지고 있다. 22일 대한심부전학회는 '2022 심부전 진료지침 완전 개정판'을 공개하고 박출률 감소 심부전 치료에서 신규 약제인 ARNI, SGLT-2 억제제를 1차 표준치료 약제로 전진 배치하는 등 10개 항목에서 변화를 모색했다.주요 변화는 약제에 집중됐다. 그동안 적합한 치료제가 없었던 박출률 보존 심부전에서 긍정적 임상 결과들이 발표되면서 박출률 감소 심부전에 대한 1차 표준 치료제로 ARNI와 SGLT2 억제제가 신규 권고됐다는 점(Class I, 근거 등급 A)이 가장 눈에 띄는 부분이다.22일 대한심부전학회는 온라인 기자간담회를 통해 '2022 심부전 진료지침 완전 개정판'을 공개했다.이와 관련 학회는 안지오텐신전환효소억제제(ARB)/ARNI, 안지오텐신수용체차단제, 베타차단제, SGLT2 억제제는 생존율을 향상시키고 심부전 재입원율을 감소시키며 증상을 개선시켜 박출률 감소 심부전 환자에서 금기가 없거나 환자의 수용성이 없는 경우를 제외하고는 표준 치료로 시작돼야 한다고 제시했다.ARNI는 ARB를 포함한 표준치료에도 증상이 지속되는 경우 대체제로 권고할 수 있지만 학회는 박출률 감소 만성심부전 환자를 대상으로 한 무작위 임상 연구 결과에서 사망률 및 재입원율 개선이 확인된 근거를 기반으로 ARNI를 안지오텐신전환효소억제제에 대해 우위를 뒀다.학회 관계자는 "ARNI는 1차 평가 점수는 통계적으로 유의하지 않았지만 추후 분석을 통해서 특정 그룹에서는 충분히 임상적인 이득이 있을 수 있다고 판단했다"며 "각 나라의 허가 기관에서도 이를 반영해 허가하는 추세이기 때문에 이를 적극적으로 고려했다"고 말했다.개정 지침은 SGLT2 억제제를 제외한 세 가지 계열의 약제는 반드시 점진적 증량을 통해 심부전 임상연구에서 증명된 용량 또는 최대 수용 용량까지 도달해야 한다고 권고했다.이와 관련 학회는 "약제의 용량에 대해서는 논쟁이 있을 수 있다"며 "기존의 방식은 하나의 약제의 최대 용량까지 쓰고 두 번째 약제를 선택하는 방식이지만 최근 추세는 1차 약제 네 가지를 작은 용량이라도 처음부터 병용해서 사용을 하고 환자 상태에 따라 4개 중 임상적 상황에 맞게 사용한다"고 설명했다.전체 데이터가 공개되지 않은 SGLT-2 억제제 다파글리플로진이 엠파글리플로진과 같이 1차 치료제로 제시된 것도 눈에 띄는 부분이다.현재 다파글리플로진은 DAPA-CKD 임상 3상을 통해 만성 심부전에 대한 효과를 입증했지만 박출률 보존 심부전 환자를 대상으로 한 DELIVER 임상 3상 결과는 내달 공개될 예정이다.이와 관련 학회 관계자는 "이 부분에 대해서 많은 고민을 했다"며 "엠파글리플로진이나 다파글리플로진 임상에 대해서는 국내외 여러 연구진들이 수년 동안 함께 진행을 하고 있고 최근에 발표를 앞두고 있는 DELIVER 임상 연구 같은 경우는 1차 연구 종말점에 대한 답을 알고 있다"고 말했다.이어 " 전체 데이터가 나오지 않았기 때문에 특정 하위 그룹에서 어떠한 의미를 가지는지에 대해서는 아직은 다 보지 않았다"며 "하지만 주요 임상 결과인 심혈관 질환으로 인한 사망과 심부전으로 인한 재입원을 막는 데 있어서의 결과는 알기 때문에 이를 반영한 것"이라고 설명했다.8월까지 기다려 다파글리플로진에 대한 권고를 추가하는 것보다는 지침 개정이 5~6년에 한 번 있다는 점을 감안해 엠파글리플로진과 다파글리플로진 두 가지 약제 모두 같은 클래스 1으로 권고했다는 의미다.한편 지침은 당뇨병 동반유무와 관계없이 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 사망을 감소시키기 위해 SGLT2 억제제 투여를 권고했지만 고혈압과 고지혈증 환자에 대해선 유보적인 입장을 취했다.학회는 "심부전이 없는 당뇨병 환자라도 고혈압, 고지혈증에 더불어 추가 위험 요소가 있다면 심부전 고위험군이기 SGLT-2 억제제를 적극적으로 고려할 수 있다"며 "다만 당뇨병이 없는 고위험 군에서는 어떻게 할 것인지에 대해서는 아직 임상에서 명확한 결론이 없어서 이 부분에 대해서는 향후 임상 연구를 지켜봐야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 "ARNI를 1차 약제로 권고한다." 올해 초 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)가 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)인 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)를 심부전 치료의 1차 약제로 제시하면서 실제 임상 현장에서의 변화를 이끌어낼 지 관심이 쏠린다. 이미 ACE 억제제와 비교한 다수의 연구에서 심혈관 사망 및 입원 발생율 저하와 같은 효용이 관찰됐지만 유럽에선 제한된 증거를 이유로 2차 약제로 제시하는 등 아직은 검증이 필요하기 때문이다. 특히 엔트레스토가 타 약제 대비 상대적으로 고가라는 점을 감안하면, 평생 복용해야 하는 심부전 약물에 있어 비용-효과성은 무시하기 어려운 주제다. 국내외 유관 학회들도 ARNI의 1차 치료제 전진배치에 대해 의견을 교환하고 있다. 심혈관통합학회가 춘계학술대회에서 ARNI의 1차 치료제 가능성을 두고 특별 세션을 마련한 것도 한 예. 한 박자 늦는 보험 기준 특성상 학계가 먼저 급여 개정의 당위성 및 과학적인 근거를 제시해야 하기 때문이다. 학계의 논의 사항 및 급여 확대에 대한 과제를 정리했다. ▲초기부터 써라…차고 넘기는 ARNI 효용성 연구 지난 1월 ACC가 심부전 치료 지침을 4년 만에 업데이트했다. 2017년 지침에서 크게 바뀐 지점은 ARNI 계열 엔트레스토를 심부전 치료의 주요 약제로 제시했다는 것. 특히 기존 약제인 ACE 억제제나 ARB 치료 없이도 ARNI 계열 엔트레스토를 초기 치료에 활용 가능하다는 내용을 제시해 눈길을 끌었다. 2021년 업데이트 된 ACC의 심부전 치료 지침 과거 가이드라인은 ACE 억제제나 ARB를 4주 이상 안정된 용량으로 사용해도 변화가 없거나 악화될 경우 엔트레스토 스위칭을 제시했다. 반면 바뀐 지침에선 전통적인 치료제 사용없이 ARNI의 초기 투약이 가능하고 ARNI 투약이 불가능한 환자를 대상으로 ACEi/ARB를 투약하도록 했다. 변화의 원동력은 축적된 연구 데이터다. 만성 심부전 환자를 대상으로 4년 이상 추적한 PARADIGM-HF 연구는 에날라프릴 10mg, 엔트레스토 200mg의 효과를 비교했다. 엔트레스토 투약군은 심혈관 사망 및 첫 입원 발생 20%, 돌연심장사 20%, 응급실 방문 30%, 응급처치 18% 감소를 나타냈다. 눈여겨 볼 부분은 약제 투약후 아날라프릴 대비 30일 이내에 입원률이 약 40% 정도 줄어든다는 점이다. 이는 에날라프릴과 대비한 효과외에도 ARNI를 초기에 빨리 써야할 당위성을 설명한다. 약제를 빨리 쓰면 쓸수록 환자 예후가 좋아진다는 뜻이다. 2019년 ACC 전문가합의문은 환자가 심부전으로 처음 입원했을 때 약제를 최적화할 것을 언급한 바 있다. 심부전 환자는 안정적인 단계로 넘어가기 전까지 상태가 초기 불안정한 상태가 지속된다. 임상의들에게는 이 단계를 어떻게 관리하냐가 관심사다. 이와 관련 심장병 바이오마커인 NT-proBNP의 수치 변화를 살핀 PIONEER-HF 연구는 ARNI의 초기 사용을 뒷받침한다. 심부전 입원 환자 대상 ARNI를 퇴원 전에 사용해서 퇴원 후 1~8주까지 봤을 때 에날라프릴 대비 ARNI는 24~29% 더 떨어진다. 초기 불안정한 단계(1~8주)를 ARNI 사용으로 적절히 관리할 수 있게 된다. NT-proBNP 수치 외에 복합 사망, 재입원률, LVAD(좌심실보조장치) 등의 이벤트도 8주라는 짧은 기간 동안 에날라프릴 대비 40% 정도 줄였다. 특히 입원을 줄이는 데 효과가 있었다. 8주 시점에서 입원률은 에날라프릴 대비 44%(HR 0.56) 낮았다. 장세용 경북의대 순환기내과 교수는 "ARNI를 초기부터 사용해야 함을 설명하는 근거로 PIONEER-HF extension 연구가 있다"며 "해당 연구는 에날라프릴과 ARNI를 각각 8주까지 투약한후 두 군 모두 ARNI로 투약해 12주까지 살폈다"고 말했다. 그는 "심각한 복합 임상 이벤트를 살폈을 때 에날라프릴에서 ARNI로 바꾼 환자군 대비 처음부터 ARNI를 쓴 환자군의 예후가 지속적으로 더 좋았다"며 "신장기능 저하, 고칼륨혈증 등의 안전성 이슈에서도 두 군은 크게 차이가 없어 ARNI를 입원 환자에서 초기부터 사용하는 게 가능하다"고 강조했다. 자료사진 심장학회 관계자는 "ACE 억제제나 ARB를 쓰고 적정 용량을 찾고 다시 반응을 보다가 ARNI로 스위칭하기에는 임상적인 번거로움과 환자 관리가 적절히 되지 않을 가능성이 있다"며 "초기부터 ARNI를 사용했을 때의 이점을 살핀 다양한 연구를 봤을 때 굳이 ARNI를 1차 약제로 사용하지 않아야 할 이유를 찾기 어렵다"고 말했다. 그는 "타 약제 복용 후 증상이 없으면 관리가 잘 된다고 생각할 수 있지만 PARADIGM-HF 연구를 보면 주요 연구 종말점에서 33%가 심혈관 사망이었고, 66%가 급성 심혈관 사망이었다"며 "이런 점을 고려하면 NT-proBNP나 재입원률 감소에 효과를 가진 ARNI를 사용해야 하는게 타당하다고 본다"고 덧붙였다. ▲초기부터 써라? 효과-비용, 아직은 검증 단계 차고 넘기는 증거에도 불구하고 보수적으로 접근해야 한다는 목소리도 나온다. ACC가 ARNI를 전진배치했다고는 하지만 이는 어디까지나 제한된 증거를 기반으로 했기 때문에 검증의 시간이 더 필요하다는 것. 올해 1월 FDA는 만성심부전 환자 치료제로 ARNI를 허가할 당시 좌심실박출률(lVEF)이 정상보다 낮은 군에서 효용이 있다(below normal, the group where benefits are most clearly evident)고 덧붙였다. 효용이 있는 환자군이 제한적일 수 있다고 간접적으로 언급한 셈. 아직 유럽은 ARNI를 2차 치료제로 제한을 두고 있다. 유럽심장학회(ESC)는 2019년 지침 업데이트 하면서 ARNI 관련 내용을 추가했다. 단기간에 부정적 위험을 줄이고 관리를 용이하게 할 수 있어 ACE 억제제 및 ARB 보다 ARNI를 먼저 사용하는 것은 고려할 수 있다(may)로 표기했다. 강력한 근거 및 전문가 합의가 있는 1차 약제의 경우 보통 '~써야 한다(should)'와 같은 문구를 사용하는 것에 비춰보면 ARNI와 관련한 유럽의 가이드라인은 시간의 검증이 더 필요하다는 뜻으로 해석할 수 있다. 실제로 ESC는 초기 사용의 근거가 된 PIONEER-HF를 직접 거론하며 "제한된 증거가 있어서 ACE 대비 ARNI를 쓰는 것은 안전하지만 보다 많은 증거가 필요하다"고 제시했다. 같은 연구를 두고도 미국과 유럽의 해석이 엇갈린 것. 국내 유관학회에서는 아직 ARNI의 1차 치료제 사용 여부에 대해 지침이 없다. 지난 4월 심혈관통합학회가 ARNI의 1차 치료제 가능성을 두고 특별 세션을 마련한 것도 학회들의 고민을 반영한다. PIONEER-HF에 대한 해석은 왜 엇갈렸을까. 전문가들은 그 이유를 임상 설계에서 찾는다. 오재원 세브란스병원 심장내과 교수는 "급성 심부전 환자를 대상으로 한 PIONEER-HF는 NT-proBNP 지표 감소에 대한 연구로 실제 임상 결과를 살펴본 게 아니"라며 "2차 연구 종말점중 재입원률을 줄였다고 해도 실제 사망률을 줄이지 못했고 다른 지표는 대동소이하다"고 지적했다. 그는 "게다가 전체 9만여명의 심부전 환자중 제한된 조건에 맞춰 등록된 환자는 전체의 20.8%에 그친다"며 "PIONEER-HF를 전적으로 받아들여서 ARNI를 쓰자고 해도 이 연구처럼 리얼월드에서는 20%만 효과를 볼 수 있다"고 꼬집었다. 노바티스사가 개발한 엔트레스토정 일부 환자에서 나타난 효용을 가지고 전체 심부전 환자에게 ARNI를 투약하게 하는 건 무엇보다 비용-효과의 문제에서 자유로울 수 없다. 국내의 엔트레스토 급여 기준은 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ∼Ⅳ)중, 좌심실 박출률(LVEF)이 35% 이하인 환자로서 ACE 억제제 또는 Angiotensin Ⅱ 수용체 차단제를 표준치료(베타차단제, aldosterone antagonist 등)와 병용해 4주 이상 안정적인 용량으로 투여 중인 경우에 한한다. 이외에는 비급여 처리된다. 국내에서 엔트레스토의 급여가는 1정당 2046원으로 하루 약 4100원의 약제비가 소요된다. 해외의 엔트레스토 약가 대비 저렴한 편이지만 제네릭이 진입한 ACE 억제제 및 ARB 약제비는 엔토레스토 대비 보통 절반 이하다. 국내에서 1년 약제는 150만원선, 미국은 620만원으로 추산된다. 심장학회 관계자는 "외국의 경우 엔트레스토가 고가이다보니 효과만 살피는 연구 외에 비용-효과성 연구도 함께 이뤄지고 있다"며 "데이터가 더 쌓여야 ARNI가 기존 약제 대비 효과뿐 아니라 비용에서도 충분한지 검증될 것"이라고 말했다. 그는 "급성, 사망 고위험군을 대상으로 한 ARNI의 사용은 비용-효과적일 수 있지만 모든 심부전 환자를 대상으로 1차 치료제로 사용해야 하는지는 학계에서도 이견이 있다"며 "동일 약가라면 누구든 ARNI를 우선 처방하고 싶겠지만 비용 부분은 무시하기 어려운 주제"라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)가 심부전 치료 지침을 4년 만에 업데이트하면서 변경 사항에 관심이 모아지고 있다. 바뀐 치료 지침은 당뇨병 치료제에서 심부전 치료제로 거듭난 SGLT-2 억제제를 주요 약제로 제시하는 한편, 기존 약제인 ACEI나 ARB 치료 없이도 ARNI 계열 엔트레스토를 초기 치료에 활용 가능하다는 내용을 포함해 신규 약제가 부각됐다. 11일 미국심장학회는 2017년 작성된 심부전 치료 의사 결정 가이드라인을 신규 업데이트했다. 2017년 지침에서 크게 바뀐 지점은 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)인 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)와 SGLT-2 억제제(성분명 엠파글리플로진, 다파글리플로진)가 HFrEF 관리를 위한 주요 약제로 등장했다는 데 있다. 빅토리아 연구에서 효용 입증에 실패한 경구용 sGC 자극제 베리시구아트는 지침에 포함되지 않았다. ▲엔트레스토 초기 치료제로 사용 가능 학회는 "HFrEF의 치료 최적화에 초점을 맞춘 2017년 지침 간행 이후, ARNI에 대한 더 많은 데이터가 등장했다"며 "이러한 데이터에는 ACEI 또는 ARB 치료없이 일부 환자에서 신규 약제로 ARNI를 사용하는 것이 포함된다"고 밝혔다. 이어 "또 ARNI 투약 후 질환 증상과 신체 기능 및 삶의 질 개선이 환자들로부터 보고됐다"며 "기존 약제와 무관하게 ARNI 약제의 효과가 나타나기도 했다"고 언급했다. 미국심장학회가 제시한 초기 약제 투약 지침 중 일부 학회는 저혈압이나 중증의 HFrEF 환자 등 모든 환자에서 ARNI가 적합한지는 확정하지 않았지만 전통적인 치료제 사용없이 ARNI의 초기 투약이 가능하다고 제시했다. 과거 가이드라인은 ACEi나 ARB를 4주 이상 안정된 용량으로 사용한 환자를 대상으로 엔트레스토로 바꾸라고 제시했다. 학회가 제시한 초기 투약 용량은 일 두번의 사쿠비트릴/발사르탄 24/26~49/51mg 투약이다. 이어 목표 용량은 일 두번 97/103mg까지 증량할 수 있다. 고용량 ACEI 투약환자(에날라프릴 일 10mg) 및 고용량 ARB 투약환자(발사르탄 일 160mg)일 경우 엔트레스토의 초기 투약 용량은 일 두번 49/51mg이다. 이외 신규 엔트레스토 투약이나 저용량 ACEI/ARB 투약환자일 경우 엔트레스토 투약 용량은 일 두번 24/26mg이다. ARNI는 투약의 최우선 순위로 거론됐다. 학회는 각 계열 약제로 첫 투약이 시작될 수 있지만 ARNI이 우선(ARNIs are the preferred agents)이라고 언급했다. ARNI 투약이 불가능한 환자를 대상으로 ACEI/ARB를 투약하고, 베타 차단제의 경우 근거가 있는 약제일 경우에만 투약하라고 제시해 우선순위에서 밀려났다. 엔트레스토의 초기 사용 가능 지침은 예견된 결과다. 2018년 발표된 TRANSITION 연구에서 초기 환자들에게 효과를 확인한 바 있기 때문이다. 국내 심부전학회 역시 작년 치료 지침을 변경하며 엔트레스토를 전진 배치한 바 있다. ▲SGLT-2 억제제 신규 등장 당뇨병약으로 시작한 SGLT-2는 작년 DAPA-HF와 Emperor-Reduced 연구를 통해 심부전 치료 가능성을 확인한 바 있다. 학회는 작년 미국 FDA가 다파글리플로진을 심부전약으로 확대 승인한 결과를 지침에 반영했다. 학회는 "4744명의 HFrEF 환자를 대상으로 한 DAPA-HF 연구에서 다파글리플로진은 심부전으로 인한 병원 방문 위험이 30% 감소하고 심혈관 사망 위험은 18%가 감소했다"며 "3730명을 대상으로 한 EMPEROR-Reduced 연구에서는 엠파글리플로진 투약군에서 유의미한 심혈관 사망 및 심부전 입원 위험 감소가 관찰됐다"고 설명했다. 학회는 엠파글리플로진과 다파글리플로진을 같은 선상에서 제시했다. 초기 용량과 목표 용량 모두 일 10mg으로 동일하다. 다만 추정 사구체여과율(eGFR)에 따라 다파글리플로진은 30 미만인 경우, 엠파글리플로진은 20 미만인 경우 사용에 주의가 당부된다. 이외 학회는 SGLT-2의 주요 부작용으로 거론된 급성 신장 손상 및 생식기 감염 등에는 처방 주의를 당부했다

메디칼타임즈=원종혁 기자 심혈관질환 분야 차세대 심부전 치료제의 처방권 진입과 함께, 경구용 항응고제의 영역 확장이 속속 가시화될 전망이다. 주요 사망요인으로 빠지지 않고 언급되는 말초동맥질환(PAD)에 경구용 항응고제 '자렐토'가 대규모 임상인 'PRONOMOS 연구(3600명 대상)'를 발표한 동시에, 혁신적 기전으로 기대를 모으는 최초 sGC 자극제 계열약인 '베리시구아트'가 3상임상인 'VICTORIA 연구(5000명 대상)' 결과를 발표한 것이다. 여기서 자렐토는 비교군이었던 '에녹사파린' 대비 앞선 개선효과를 입증했고, 베리시구아트의 경우 심박출률이 감소한 환자들에서 심혈관 사망 및 심부전 관련 입원율을 줄이며 치료 혜택을 공고히 했다. 코로나19 여파로 28일~30일간 온라인 미팅 형식으로 정기학술대회를 대체한 미국심장학회(American College of Cardiology, 이하 ACC)가 최신 임상 세션에서 심혈관 치료제 임상 데이터를 공개했다. 학회기간 새로이 공개된 임상 데이터로는 말초동맥질환 분야에 경구용 항응고제 자렐토(리바록사반)의 대규모 임상연구가, 심박출계수가 감소(HFrEF)한 만성 심부전 환자에서는 차세대 심부전 치료제로 기대를 모으는 '베리시구아트(vericiguat)'의 치료 효과가 주목을 받았다. 무엇보다 경구용 심부전 치료제 베리시구아트의 경우, 처음으로 시도되는 약물 작용기전이라는데 큰 기대를 모았다. MSD와 바이엘이 2014년 파트너쉽을 체결하고 개발을 진행 중인 해당 '수용성 구아닐산 시클라제(soluble guanylate cyclase, 이하 sGC) 자극제'는, 폐혈관 긴장도(pulmonary vascular tone)를 조절하는 핵심적인 약물로 알려졌다. 앞서 심부전 치료제 시장에는 ARNI(안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제) 계열 약제인 노바티스의 '엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)'가 동일 적응증으로 15년 만에 처방권에 진입한데 이어, 제2형 당뇨병 약제들인 SGLT-2 억제제 계열 '자디앙(엠파글리플로진)'과 '포시가(다파글리플로진)' 등이 심부전 개선 효과를 검증해가며 대규모 후기임상을 진행 중인 상황이라 추가적인 진입 경쟁이 예상되는 상황이다. 28일 현지시간 공개된 베리시구아트의 대규모 3상임상인 'VICTORIA 연구' 결과는 작년 11월 주요 임상 데이터 일부가 공개된 바 있다. 이번 학회에 발표된 베리시구아트의 임상은 심부전 고위험군을 대상으로 진행된 결과로, 심혈관 질환 관련 사망 및 심부전 관련 입원율을 위약군 대비 획기적으로 감소시킨 것으로 보고했다. 세부 데이터는 학회기간 국제 학술지인 NEJM에도 게재됐다. 과거 1년간 심박출계수가 감소(HFrEF)한 만성 심부전 환자 5,050명을 대상으로 한 주요 결과를 보면, 10.8개월의 추적관찰 기간 심혈관 사건으로 인한 사망 및 첫 심부전 관련 입원을 복합적으로 평가한 지표에서 베리시구아트 치료군은 35.5%로, 위약군 38.5% 대비 유의한 개선효과를 보이면서 잠재적인 기대주로 등극했다. 이러한 개선효과는 연구에서 사전 정의한 하위분석 결과에서도 동일하게 나타났다. 더욱이 심부전 관련 입원율의 경우 베리시구아트 치료군에서 27.4%로, 위약군 29.6%에 비해 앞선 개선효과를 보인 것(p=0.048). 이 밖에도 심혈관 사망률 비교에서는 베리시구아트 치료군은 16.4%로 위약군 17.5% 대비 일부 호의적인 결과지를 보였지만 통계적으로 유의한 차이는 아니었다(p=0.269). 이는 모든 원인에 기인한 사망률을 두고서도 비슷했는데 베리시구아트 치료군 20.3%, 위약군 21.2%로 보고됐다(p=0.377). 전체 임상 데이터에서 안전성 평가 결과, 새로운 이상신호는 관찰되지 않았다. 자렐토 PRONOMOS 연구 "수술받은 PAD 환자, 에녹사파린 비교 우위" 바이엘의 경구용 항응고제 자렐토는 정형외과 수술을 진행한 동맥질환자들에서 개선혜택을 또 한 번 검증했다. 하지 수술(정형외과)을 받고 거동이 불가능한 환자에 정맥혈전색전증 예방효과를 놓고, 비교군이었던 '에녹사파린(enoxaparin)' 대비 우월한 효과를 나타낸 것이다. 29일 공개된 자렐토의 임상은, 이러한 증상성 말초동맥질환(peripheral artery disease, PAD) 환자를 대상으로 잡은 결과지였다. 총 3604명의 환자들에는 리바록사반 치료군 1809명과 에녹사파린 치료군 1795명으로 무작위 분류했다. 그 결과 주요 정맥 혈전색전증(Major venous thromboembolism) 발생은 자렐토 치료군에서 0.2%로 에녹사파린 치료군 1.1%와 비교해 75%의 위험도를 줄인 것으로 나타났다. 더불어 항응고제 사용에 이슈로 거론되는 출혈 발생률에 있어서도 자렐토와 에녹사파린 치료군 사이에는 유의한 차이가 없는 것으로 보고됐다. 주요 및 비주요 출혈 사건 발생에는 자렐토와 에녹사파린 치료군에서 각각 1.1%와 1.0%로 보고됐으며 주요 출혈에서는 각각 0.6%, 0.7%로 관찰된 것. 뇌내출혈 및 치명적 출혈 사건 등을 포함한 중증 출혈 사건을 놓고도 자렐토 치료군은 에녹사파린 치료군에 비해 출혈 위험이 높지 않았다. 더불어 이번 연구에서는 PAD 환자에 아스피린 단독요법을 사용하는 것보다는 아스피린과 자렐토를 병용하는 전략이 주요 상하지 심혈관 사건 발생을 줄이는 것으로 보고했다. 특히 자렐토와 아스피린 병용요법을 사용한 환자들은 급성 상하지 허혈, 주요 혈관성 원인에 의한 절단, 심장발작, 허혈성 뇌졸중 또는 심혈관 사망 등을 겪은 비율이 17.3%로 아스피린 단독치료군 19.9%에 비해 낮은 것으로 확인됐기 때문이다. 현재 자렐토의 경우 2018년 10월 미국FDA로부터 PAD 환자에 심혈관 사건 발생을 줄이는 혜택을 공인받은 상황이다. 한편 심부전 분야에는 또 다른 기대주로 SGLT-2 억제제들의 임상 경쟁도 주목해볼 필요가 있다. 계열약에서는 베링거인겔하임·릴리의 자디앙과, 아스트라제네카의 포시가가 심부전 치료제 자리를 놓고 경쟁하는 상황. 먼저 자디앙은 'Emperor-Reduced 연구'와 'Emperor-Preserved 연구'를 통해 대규모 임상이 진행 중이다. Emperor-Reduced에는 좌심실의 수축기능이 떨어진 박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자가, Emperor-Preserved에는 박출량 보존 심부전(HFpEF)환자를 대상으로 한다. 작년 6월 자디앙의 경우 미국FDA로부터 만성 심부전 환자의 심장마비에 대한 심혈관 사망 및 입원 위험 감소 치료법으로 패스트트랙(Fast Track) 지정을 받았다. 포시가 또한 HFrEF 환자의 심부전 악화 및 심혈관 사망 위험을 기존 표준치료를 받는 환자군보다 26% 감소시키며 작년 9월 패스트트랙 지정을 받았다. 대표적 임상인 'Dapa-HF 연구'에서 포시가는 제2형 당뇨병 동반 여부에 상관없이 SGLT2 옵션 최초로 HFrEF 환자의 심혈관 사망 또는 심부전 악화 위험을 줄인 바 있다.